与心肝脾肺肾一样重要！让人头痛的细菌，却可能是肠道的救星？

　　导读：肠道里的健康密码。
　　来源丨21新健康（Healthnews21）原创作品
　　作者丨朱萍、实习生魏笑
　　编辑丨李欣夷
　　图片来源丨图虫创意
　　很多年前，中国编出第一部《肠壁学》时，我就用两个‘chang’描述肠道的重要性：一是‘长’，大肠小肠加起来有8到9米，如果完全展开，面积比篮球场还大，远超皮肤面积的上百倍，因此才能保证人体营养的消化、吸收、分泌和排泄；二是‘常’，肠道疾病非常常见，患者病入膏肓时，常常粒米不沾、滴水不进。近日，中国工程院院士樊代明在南京国际展览中心召开的2021中国肠道大会上，对包括21新健康在内的媒体讲述肠道的重要性。
　　樊代明表示，学界要用整合医学的方法研究和呵护肠道，以保持知识的更新。具体包括：
　　一是坚持肠道功能研究的整合。肠道的功能多样，包括消化、吸收、分泌、排泄、免疫、运动等，只有将其都整合，才能保证肠道的健康。
　　二是坚持肠微生态研究的整合。细菌并无好坏之分，有好坏之分的实际是肠生态。
　　三是坚持肠道微生态与肠道功能研究的整合。在前述基础上，还应将肠道微生态与肠道功能与全身各器官的生理功能和疾病状态加以整合，才能确保肠道健康及身体健康。
　　肠道菌群与人类健康息息相关，对神经系统、免疫性能及内分泌系统都有重大影响。其中，情绪及神经系统异常会影响肠道微生态，同样肠道微生态也会影响大脑功能、情绪、认知，以及行为活动。
　　北京大学医学部博雅特聘教授姜长涛表示，近年来肠道菌研究异常火热，这导致了肠道菌群跟任何疾病都相关等误解。虽然肠道菌群并不是万能的，但肠道菌的重要性不言而喻。目前有很多人认为，肠道菌群是一个跟心肝脾肺肾同样重要的新的器官。
　　肠道菌群的治疗效果明显。此外，肠道菌群干预更加温和，且能够将干预作用局限于肠道，将副作用降到最低。
　　菌肠脑轴
　　菌群对我们健康的影响，甚至可追溯到生命早期。有研究表明菌群对胎儿神经和免疫系统的成熟发育都有重大影响。在生命早期的关键窗口期，如果菌群发生异常变化，可能会对后代产生一些难以逆转的影响。因此，菌群也是肠脑轴研究的重要组成部分。中国科学院北京生命科学研究院副研究员冀培丰介绍肠道微生物的重要性时提到，情绪及神经系统异常会影响肠道微生态，而肠道微生态同样也会对我们的情绪和认知等行为产生影响。
　　冀培丰表示，菌肠脑轴交互途径主要分为三种，即免疫系统、神经系统小交流细胞和内分泌系统。免疫系统包括小胶质细胞及免疫细胞等。神经系统是指肠道神经系统或者肠道代谢产物可以通过迷走神经作用于大脑。内分泌系统主要指大脑、肠道或者菌群产生的细胞因子、代谢产物等。
　　实际上，菌肠脑轴的作用范畴不仅局限在这三者之间。已有研究表明，贫血小鼠模型中，心理压力可引发血管闭塞，并加重炎症反应，并且菌群也参与了这一过程。冀培丰指出，研究结果表明该过程的具体机制为：心理压力激活HPA轴，导致糖皮质激素分泌，进而增加肠道通透性和细菌易位，诱导衰老中性粒细胞的扩增，最终导致血管闭塞的发作。
　　冀培丰介绍，菌肠脑轴可以通过神经来调控饮食行为，而神经的激活发挥也可调控饮食偏好。例如2020年的两项研究中，研究者发现迷走神经的激活后作用于孤束核后可以控制小鼠的进食或者对糖的偏好。
　　此外，内分泌系统也可以调控饮食行为。冀培丰指出，知名学术期刊《自然》一项研究表明，在对果蝇定植不产必须氨基酸的细菌后，会刺激肠道分泌一类神经肽，这类神经肽激活脑部神经元上的受体，进而驱动果蝇产生对必须氨基酸的代偿性食欲。
　　当然我们知道喜欢吃不是坏事，但是吃得过度，问题就严重了。已有研究表明肥胖可以通过菌群损伤记忆，并且，把肥胖患者的菌群移到受体小鼠上后，受体小鼠也出现了记忆损伤问题。最后对其机制进行研究，发现这个现象可能是由于肠道中芳香族氨基酸的改变所致。冀培丰称。
　　除饮食外，菌群和神经疾病高度相关。冀培丰表示，多项研究表明，菌群与帕金森、多发性硬化及自病症等精神疾病高度相关。此外，如孕期受到病毒刺激，甚至可能通过产生相关细胞因子损伤胎儿大脑，导致自闭症等。如2020年《自然》一项研究直接证明，单纯的肠道菌群可以决定神经炎症。研究人员发现同一个小鼠模型在不同的饲养环境下，其炎症、自身免疫以及生存率都有明显差异。由此，研究人员推测其与菌群的肠道微生物高度相关。基于此，下一步研究中发现在不同的饲养环境下，小鼠肠道微生物有明显差别，且微生物可以刺激胶质细胞的活化，进而导致炎症的发生。
　　冀培丰指出，目前菌肠脑轴受到广泛关注，新的作用机制不断出现，进一步为精神疾病的治疗提供可能的靶点，研究重点也由疾病下的菌群改变转向利用菌群干预神经疾病。调控肠道菌群已经成为预防和治疗神经疾病的一个新型策略，且表现出巨大的潜力。
　　但现在，该领域也面临诸多问题。冀培丰坦言，菌肠脑轴涉及多个器官及途径，也发生在不同的时间尺度。因此，机制高度复杂，研究战线较长。此外，缺乏有效的研究手段以全面厘清宿主和菌群相互作用过程中对表型的贡献，以便为后续制定干预策略提供基础。
　　菌群移植治疗
　　传统药物不管是静脉注射还是口服，都要达到一定浓度，靶细胞才能发挥作用。但药物治病的同时也有副作用，实际上，医生就是在衡量两者间的平衡关系。姜长涛介绍。
　　姜长涛向21新健康记者表示，肠道菌群干预，包括益生元及小分子代谢物，可以将干预作用局限于肠道，不让其被吸收到血液中，既能发挥治疗作用，也能够将副作用降到最低。此外，肠道菌群干预更加温和，且能够从病因上直接给予干预，作用效果明显。
　　姜长涛介绍，大规模临床证据显示，对于致命性的肠炎来说，粪菌移植是目前最有效的干预方式，最重要的是扩大适应症。但并不意味着粪菌移植能包治百病，还要有选择性地进行菌群移植，临床中关注具体的适应症很重要。
　　没有一个坏的菌，只有一个坏的菌群，虽然没有找出病原体，但可以重建不好的菌群，解决病人肠道一系列的问题，使其肠道恢复健康，这就是运用整合思维的体现。中国肠道大会执行主席张发明指出。
　　张发明介绍，重建肠道微生物包括三个层次，即洗涤菌群移植、选择性菌群移植和肠益生菌和益生元。
　　重建肠道微生物的第一个层次，是洗涤菌群移植。实际上，洗涤菌群移植是基于分离系统的漂洗、储存、移植途径和流程管理的综合，其本质在于解决安全性问题。
　　菌群移植对肿瘤领域治疗可能也有所帮助。张发明表示，如对于放射性肠炎而言，传统治疗办法往往是无法治愈的。此外，肿瘤，尤其妇科肿瘤患者，进行放射性治疗可能导致肠道损伤，但使用菌群移植方法时，放射性肠炎可以得到有效治疗，甚至治愈。菌群移植提供了治愈手段，这对肿瘤领域的治疗意义非凡。
　　但并不是每个病人都适合菌群移植治疗，病人的状态决定了其安全性和有效性。2018年，美国就有两个病人出现了粪菌移植的严重不良反应，其中一例死亡，引起全球恐慌。因此，同年8月，我们决定对外开放中国菌群移植平台，就是为了消除大家对这个领域的恐惧。对比全球总体数据和我国数据，我们发现在严重不良事件和死亡数量上有明显差别，这实际源于洗涤菌群移植。
　　张发明指出，他在针对过去20年全球粪菌移植不良事件研究的过程中，牵头欧美专家定义了肠黏膜屏障受损害的标准：如果内镜下诊断肠道溃疡或糜烂，或临床上判断肠道急性肠道感染，包括有或无明确的病原体感染，都可以直接定性为肠黏膜屏障受损害。分析发现，所有粪菌移植严重不良事件都发生于肠黏膜屏障受损害的患者。明确这一点，对于安全用好粪菌移植非常重要。
　　重建肠道微生物的第二个层次是选择性菌群移植，即通过选择性菌株组成的菌群，用于模拟特定器官菌群移植，包括肠道、阴道等菌群移植，简称SMT。
　　而第三个层次是肠益生菌和益生元。张发明介绍，益生菌早期和一期临床试验注册数据显示，美国数量领先，东亚地区，包括中国在内，数量明显较少。益生元的注册临床试验研究总体上更少。希望中国未来由企业负责的临床试验会越来越多。
　　从现在已知的菌株到真正应用到临床进行治病，最重要的一点是要进行RCT实验，即随机对照实验。这需要临床专家牵头，只有真正通过RCT实验，才能最终走上临床，治疗疾病。从分离菌株，到临床RCT，再到市场，全链条过程需要多学科的交叉、融合。姜长涛表示。