从2019版乙肝指南看乙肝抗病毒治疗三大亮点

　　慢性乙型肝炎（CHB）治疗目标是长期抑制病毒复制，延缓疾病进展，降低肝癌发生风险。随后，贾继东教授围绕《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（以下简称2019版乙肝指南）中扩大慢乙肝抗病毒适应证、更强调高效低耐药物、明确应答不佳患者的治疗方案三个方面对乙肝抗病毒治疗进行介绍。
　　一、扩大慢乙肝抗病毒适应证
　　2019版乙肝指南放宽了对于CHB患者乙肝病毒（HBV）DNA和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平的要求。近年研究发现，低病毒血症且ALT持续轻度升高的患者，仍存在疾病进展风险，而抗病毒治疗可改善疾病结局。因此指南推荐血清HBVDNA阳性、ALT持续异常〔正常值上限（ULN）〕，且排除其他原因，均应即刻开始抗病毒治疗。对于血清HBVDNA阳性、ALT正常，有下列情况之一者：
　　肝组织学提示明显炎症和（或）纤维化〔炎症程度（G）2和（或）纤维化程度（S）2〕；
　　有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄30岁；
　　ALT持续正常、年龄30岁者，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；
　　HBV相关肝外表现（如HBV相关肾小球肾炎等），也应该进行抗病毒治疗。
　　此外，指南对于肝硬化的抗病毒适应证进一步放宽，代偿期乙型肝炎肝硬化患者检测血清HBVDNA阳性、失代偿患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性，即需进行抗病毒治疗，以期长期临床结局获益。
　　我国2019版乙肝指南与美国肝病研究学会（AASLD）、亚太肝脏研究学会（APASL）及欧洲肝脏研究学会（EASL）等国际指南相比，适应证范围更宽。这一改变背后有两大依据，一是循证证据，研究显示，即使患者HBVDNA和转氨酶水平轻度升高，其肝硬化、原发性肝细胞癌（HCC）等肝脏相关事件的发生率也会提高；二是药物可及性，目前高效、低耐药抗乙肝病毒药物陆续上市，其安全性良好，且价格大幅度下降。基于这两方面考虑，慢乙肝抗病毒适应证范围进一步扩大。可见，我国的抗病毒治疗已经从过去只能雪中送炭，正逐渐向锦上添花过渡。
　　二、更强调高效低耐药药物
　　贾继东教授指出，2019版乙肝指南更强调初治选用高效低耐药核苷（酸）类似物（NAs）。对于初治患者，应首选强效低耐药的药物〔恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）〕治疗，且明确提出不建议阿德福韦酯（ADV）和拉米夫定（LAM）用于HBV感染者的抗病毒治疗。对于已经开始应用非首选药物治疗的患者，建议换用强效低耐药的药物，以降低长期耐药风险。
　　三、明确应答不佳患者的治疗方案
　　2019版乙肝指南推荐，应用ETV、TDF或TAF治疗48周时，如果HBVDNA2103IUml，在排除依从性不佳和检测误差后，可调整核苷（酸）类似物（NAs）治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用），也可以联合聚乙二醇干扰素（PegIFN）治疗。乙肝肝硬化患者在应用ETV、TDF或TAF治疗24周时，若HBVDNA2103IUml，在排除依从性不佳和检测误差后，建议调整NAs治疗（应用ETV者换用TDF或TAF，应用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用）。
　　总结来说，2019年版乙肝指南进一步扩大了治疗指征，不仅建议初治患者应首选ETV、TDF或TAF，而且明确提出不应再选用抗病毒力低、耐药性高的非一线药物。对于以前已经接受非一线抗病毒药物治疗的患者，建议换用一线药物，以达到更好的治疗效果。2019年版乙肝指南明确了NAs应答不佳患者药物调整的时机与治疗方案：慢乙肝患者治疗48周时，肝硬化患者治疗24周时，应答不佳即可调整治疗方案。