ADA再添新证，夯实二甲双胍糖尿病治疗一线地位

　　2021年美国糖尿病协会（ADA）年会上公布了二甲双胍若干项新研究，再次为二甲双胍作为糖尿病基石地位增添了循证证据。下面我们就来看看，ADA最新进展带来了什么临床启示？
　　一、指南将二甲双胍地位置顶，与生活方式干预并列一线，临床该如何践行？
　　经典降糖药二甲双胍在国内外糖尿病指南中被一致推荐为一线治疗，且应始终保留在治疗方案中。在今年更新的中华医学会糖尿病病学分会（CDS）2020版新指南中，二甲双胍被强调为与生活方式干预并列一线的唯一口服降糖药，在治疗路径中的基石地位更加明确（图1）。然而，在现实世界里，仍有相当多的2型糖尿病（T2DM）患者没有使用二甲双胍，或者使用后又停用，这到底是什么原因呢？有没有解决方法？美国凯萨医疗机构ChelseaGong等人通过回顾电子病历分析了患者不起始或不依从二甲双胍的可能原因。结果发现，不起始使用二甲双胍的主要原因是医生只建议患者单纯生活方式干预，并没有告知患者需要尽早启用二甲双胍。而不依从二甲双胍的最常见原因是副作用（胃肠道不适）。
　　该研究提示，临床医生应更多了解二甲双胍并且遵循指南治疗建议，对于明确诊断为T2DM的患者，临床医生应积极主动与患者沟通，采取在生活方式干预的同时及早启用二甲双胍的干预方案。而对于使用二甲双胍出现胃肠道不适的处理，可以采用小剂量起始、逐渐加量的方法，或者换用二甲双胍缓释片如格华止XR来减少胃肠道不适，从而提高患者的治疗依从性。
　　总之，二甲双胍作为与生活方式干预并列一线的基础治疗药物，只要没有禁忌证，所有T2DM患者均应及早起始并坚持长期使用。
　　图1。2020版CDS指南高血糖治疗路径图
　　二、指南明确二甲双胍基石地位，无论是否合并心肾疾病，联合治疗均应以二甲双胍为基础
　　无论是2021ADA指南，还是CDS新指南的治疗路径图中，都明确表述了T2DM患者无论是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高危因素、慢性肾脏病（CKD）或心衰，二甲双胍和生活方式干预始终是治疗方案中的基础方案。本次ADA大会上报道的新研究再次为二甲双胍心血管和肾脏获益提供了证据。
　　1、T2DM合并CKD患者长期使用二甲双胍，心肾结局明显改善
　　本次ADA大会上的一项研究显示，自2016年美国食品药品监督管理局（FDA）变更二甲双胍适应证，批准其用于合并轻中度CKD的T2DM患者之后，CKD3a和3b期患者的二甲双胍处方率呈上升趋势。这从另一个角度反映出二甲双胍在CKD人群中的合理应用得到越来越多的认可和肯定。无独有偶，本次ADA大会上一项来自香港中文大学YangM等人的研究支持了二甲双胍可用于CKD13期患者并有心肾获益。该研究纳入14766例T2DM患者，其中13967例使用二甲双胍，平均随访9。6年。结果发现，与其他降糖药相比，二甲双胍使用者心肾结局明显改善，全因死亡、主要心血管不良事件（MACE）、终末期肾病（ESKD）的发生风险均显著降低（图2）。与其他降糖药相比，在新使用二甲双胍的患者中，所有CKD分期人群的全因死亡风险均降低，CKD12期人群的MACE风险降低，CKD13期人群的ESKD风险降低。随着二甲双胍应用时间延长和剂量增加，MACE、ESKD和全因死亡风险不增加或者呈现进一步下降（图3）。
　　图2。不同分期CKD患者使用二甲双胍可改善主要结局
　　图3。二甲双胍治疗时间和剂量与主要结局之间的关系
　　2、二甲双胍可能改善或逆转T1DM患者早期超声心动图下的心血管改变
　　对1型糖尿病（T1DM）青少年患者的既往研究发现，二甲双胍可改善体质指数（BMI）、胰岛素敏感性、动脉僵硬度和颈动脉内膜中层厚度。本次ADA大会上发布的EMERALD研究结果显示，二甲双胍治疗组左室舒张末期直径、左室收缩末期直径和左室收缩不同步均显著改善。治疗3个月后，二甲双胍组主动脉根直径也较安慰剂组显著减小。
　　该研究提示，二甲双胍可能改善或逆转T1DM患者早期超声心动图下的心血管改变，该益处及其机制仍需进一步研究探索验证。
　　三、结语
　　CDS和ADA指南都推荐，二甲双胍与生活方式干预并列为一线治疗，无论T2DM患者是否合并心肾疾病，联合治疗都必须以二甲双胍为基础。结合ADA2021新证据，临床医生践行指南需注意多与患者进行沟通，规范用药，以尽量减少不良反应，增加治疗依从性。新证据也进一步支持和验证了二甲双胍的心肾获益。总之，只要没有禁忌证，所有T2DM患者均应尽早起始并坚持使用二甲双胍，只有充分合理应用，才能真正发挥其在糖尿病管理中的基石作用。