来源：中国癌症杂志 以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）为代表的癌症免疫治疗具有与既往传统放化疗和靶向治疗不同的机制，为肿瘤患者带来新的希望。多种ICI已被多国药品管理部门批准用于不同瘤种的治疗。尽管部分患者可获得长期持续应答，但ICI单药的客观缓解率（objective response rate，ORR）并不高，在某些二线及以上治疗的研究中应答率仅10 %~20%［1-2］。如何充分利用这一新型治疗手段使更多患者获益是肿瘤学家的热点。临床研究显示，联合不同机制的ICI有助于提高疗效［3-7］。目前程序性死亡［蛋白］ -1 （ programmed death-1，PD-1）抑制剂和溶细胞性T淋巴细胞相关抗原4（cytolytic T lymphocyte-associated antigen 4 ， CTLA-4 ）抑制剂的联合治疗方案已获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准用于不可切除或转移性黑色素瘤、初治中高危晚期肾细胞癌、经治DNA 错配修复缺陷/ 高度微卫星不稳定（mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high，dMMR/MSI-H）型转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）、索拉非尼经治肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC），以及初治非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，在胃癌等其他瘤种中也观察到一定疗效。本文旨在对ICI联合治疗的机制、药代动力学及其用于不同瘤种的有效性和安全性进行综述。 1、ICI联合治疗的机制 1.1 抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体的作用机制 Ipilimumab是最早获批用于癌症治疗的抗CTLA-4单克隆抗体（单抗）类ICI。CTLA-4是表达在调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）、活化CD4 T细胞及耗竭样T细胞等表面的免疫抑制分子。抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）上的CD80/CD86通过与共刺激受体CD28结合活化免疫反应，而CTLA-4以更强的亲和力与CD28竞争结合CD80/CD86，使CD28 从APC上脱落，从而限制其进一步介导免疫激活、诱导免疫耐受并产生耗竭样T细胞［8］。使用抗CTLA-4单抗可以阻断上述抑制作用，恢复由CD28与CD80/CD86结合介导的免疫激活信号， 刺激淋巴结中肿瘤特异性T细胞活化和增殖。由于肿瘤微环境中也存在表达CTLA-4的Treg和耗竭样T细胞，因此抗CTLA-4单抗在肿瘤局部也可发挥作用［8-9］。此外，全人源性免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）制剂ipilimumab与Treg细胞表面的CTLA-4分子结合还可发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）作用，诱导肿瘤微环境中的巨噬细胞清除高表达CTLA-4的Treg，保留低表达CTLA-4的CD8 效应T细胞，提高抗肿瘤免疫反应效率［10］。抗CTLA-4单抗还可在适应性免疫应答启动和早期阶段刺激Th1样CD4 T细胞扩增，促进记忆性T细胞的形成以及向肿瘤组织迁移［11］。 另一种免疫抑制分子PD-1通常表达在循环肿瘤特异性T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤微环境中其他细胞表面，与表达在肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞表面的程序性死亡［蛋白］配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）结合，传递免疫抑制信号。使用抗PD-1或PD-L1单抗可阻断该抑制信号，增强CD8 效应T细胞增殖和肿瘤局部免疫应答。其他类型免疫细胞（如树突状细胞、B细胞）也可受PD-1/PD-L1通路抑制，因此抗PD-1或PD-L1单抗可同时产生非T细胞依赖的抗肿瘤效应［8，12］。 1.2 抗PD-1和抗CTLA-4的协同作用 CTLA-4和PD-1途径在抗肿瘤免疫中均扮演了＂刹车＂的角色，但两者在作用机制、主要作用部位（淋巴结和肿瘤微环境）和影响的免疫应答阶段（T细胞激活阶段和效应阶段）方面有所区别，因而同时阻断这两条通路极有可能发挥协同效应［1，8，13-14］。动物实验发现，与单独阻断PD-1相比，联合抗CTLA-4单抗可提高小鼠对肿瘤的免疫应答并促进产生记忆T细胞预防肿瘤复发［15］，促进肿瘤退缩、减少Treg细胞和增强肿瘤局部淋巴细胞浸润的作用得到累加，耗竭样CD8 T细胞减少，激活的CD8 效应T细胞和Th1 样CD4 效应T细胞增多［16］。流式细胞术分析显示，抗PD-1单药仅诱导PD-1 CD8 T细胞增殖， 而联合组同时诱导PD-1 和PD-1低表达CD8 T细胞增殖［16］。 2、抗PD-1和抗CTLA-4联合治疗的药代动力学/ 药效动力学 药代动力学/药效动力学（pharmacokinetics/ pharmacodynamics，PK/PD）分析显示，抗PD-1单抗纳武利尤单抗和抗CTLA-4单抗ipilimumab 联用不影响ipilimumab的代谢清除［17］。与纳武利尤单抗单药相比，纳武利尤单抗清除率在联用ipilimumab每6周1 mg/kg时升高17%，联用ipilimumab每3周3 mg/kg时升高29%，联用ipilimumab每3周或每12周1 mg/kg时无明显差异［18］。针对不同人群的研究显示，亚洲或中国患者接受纳武利尤单抗、帕博利珠单抗（抗PD-1单抗）或ipilimumab单药治疗的PK/PD与非亚洲患者差异无统计学意义［18-19］。在中国经治实体瘤患者中开展的Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-672研究旨在评估纳武利尤单抗3 mg/kg每2周1次联合ipilimumab 1 mg/kg每6周1次（队列A）、纳武利尤单抗3 mg/kg联合ipilimumab 1 mg/kg每3周1 次共4次随后纳武利尤单抗240 mg每2周1次（队列B）、纳武利尤单抗1 mg/kg联合ipilimumab 3 mg/kg每3周1次共4次随后纳武利尤单抗240 mg 每2周1次（队列C）3种剂量方案用于中国患者的PK/PD特征，初步结果显示，联合治疗中纳武利尤单抗和ipilimumab的PK数据与既往其他Ⅰ期研究中各单药治疗的PK数据相似［20］。 3、ICI联合治疗在多瘤种中的探索 3.1 不同瘤种临床试验中的有效性结果 黑色素瘤ICI联合治疗的优势最早在恶性黑色素瘤中被证实（表1）。全球Ⅲ期临床试验（CheckMate-067）中，初治不可切除或转移性黑色素瘤患者接受纳武利尤单抗联合ipilimumab 治疗后，ORR（57.6% vs19.0%）、主要终点无进展生存时间（progression-free survival，PFS；11.5个月 vs 2.9个月，P