关爱罕见病人，关注罕见病系列之先天性肌无力综合征

　　CMS罕见病数据概况
　　先天性肌无力综合征（congenitalmyastheniasyndrome，CMS）是一组由于遗传缺陷导致神经肌肉接头功能障碍的疾病，常见于新生儿或婴儿，也可见于儿童或成人。
　　2018年5月11日，该疾病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。该病十分罕见，在英国18岁以下儿童中的发病率为9。2100万，根据所在区域不同，发病率在2。815。5，100万不等。国内并没有相关数据报道，但国内报道的基因确诊的CMS不超过10例。1977年，Engel首次阐明CMS中乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）缺乏类型21，此后，不断有新的导致CMS的致病基因被发现，如今至少发现有20个致病基因。根据病变损害的部位可分为突出前膜缺陷（5。6）、突触间隙异常（13）、乙酰胆碱受体缺陷（51）、突触发育和稳定性异常（25。3）和先天性糖基化缺陷（3。7）等。CMS罕见病相关遗传基因因素
　　CMS是以疲劳性肌无力为特征的一组遗传病。由于CMS为遗传性疾病，遗传学因素在其中起重要作用，近年来随着分子遗传学对CMS的深入研究，已经定位了7个致病基因且克隆了6个。CMS发病机制是运动终板神经肌肉接头信息传递受损。主要表现为波动性肌肉无力、易疲劳等，可能出现呼吸暂停发作而危及生命。预后与致病基因有关，针对基因型的治疗有助于改善预后。这提示我们针对致病基因对于了解CMS有着至关重要的帮助。
　　那么有哪些基因会导致CMS？
　　由于负责神经肌肉信号传递的蛋白质功能异常而引起CMS，根据突变蛋白的类型和位置，可分为四种类型：编码突触前膜蛋白质的基因突变（如ChAT综合征）、编码突触间隙蛋白质的基因突变（如ColQ综合征）、编码突触后膜蛋白质的基因突变（如AChR缺乏）及蛋白质翻译后糖基化缺陷和某些与疾病重叠的综合征（如GFPT1）。
　　CMS可分为常染色体显性遗传（autosomaldominant，AD）和常染色体隐性遗传（autosomalrecessive，AR）两种遗传方式。神经肌肉接头依赖突触前膜、突触间隙和突触后膜的众多蛋白相互协调来共同完成信号传递，所以相关编码基因出现的影响功能的致病突变，都可能导致CMS。目前，已报道30余个可导致CMS的致病基因中，最常见的是CHRNE、RAPSN、COLQ、DOK7、CHAT和GFPT1。CMS罕见病临床症状
　　CMS具有一些共同的临床表现
　　（1）CMS起病早，常在出生后或婴幼儿期发病，缓慢进展。
　　（2）临床主要表现为眼部、躯干、肢体肌肉力弱。常有喂养困难、哭声低、眼睑下垂、吞咽呛咳和运动发育迟滞等症状。
　　（3）不耐受疲劳，症状可能在发热、感染等诱因下突然加重。
　　（4）心肌和平滑肌通常不受累。
　　该病最常见于婴儿期，也可见于儿童、少年和成年期。病情发展十分缓慢，但可突然加重。上肢伸肌的受累非常明显，颈肌、肩部肌亦受累，多伴有眼睑下垂，复视和眼外肌麻痹少见，症状呈波动性。受累肌肉可有萎缩，使脊柱侧弯，两肩高低畸形多数在新生儿或婴儿起病，发病年龄为0～2岁。表现为中度至重度的全身性肌无力，可逐渐加重，瞳孔对光反射迟钝。哭声低，吮吸无力并逐渐加重；可有新生儿呼吸窘迫，运动发育迟缓，面肌、颈肌、四肢和躯干肌无力，活动后加重，易疲劳，可有眼外肌麻痹；患儿短时间站立后多出现腰背弯曲，随着年龄的增长可出现脊柱侧弯。AchR抗体阴性。
　　婴儿早期可有不同程度的眼肌麻痹和眼睑下垂，伴有轻至中度的肌无力，呈阵发性加重，导致呼吸窘迫和呼吸暂停。在生命后期，患儿表现为眼肌麻痹、波动性上睑下垂，轻至中度的延髓麻痹和肢体肌无力。AchR缺乏则多在出生时或婴儿早期发病，表现为全身性肌无力。可想而知，CMS这个罕见病给患病婴儿和家庭，从心理和身体双重方面都带来巨大创伤。
　　CMS罕见病的相关检查与诊断
　　诊断CMS应该依赖于详细病史和体格检查，全面血液检测、电生理检查、肌肉病理及基因检测等检查。如果有以下症状，应高度怀疑CMS并作出进一步治疗：
　　1。实验室检查
　　血清乙酰胆碱受体抗体试验呈阴性反应。乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholineesteraseinhibitors，AChEI）治疗有效。
　　2。神经电生理检查
　　新斯的明试验可呈阴性反应，也有部分呈阳性反应。
　　3。肌电图检查
　　呈典型的衰减型肌电图改变。重复神经电刺激示低频刺激波幅递减，神经传导测定可见重复的复合肌肉动作电位（RCMP）波，或单纤维肌电图出现颤抖值增宽或传导阻滞。
　　4。肌肉组织病理学检查
　　在神经肌肉接头处无免疫复合物存在的证据。肌酸激酶、肌电图、肌肉活检等不支持其他神经肌肉接头疾病。
　　5。临床表现及相关检查
　　肌无力、易疲劳。婴儿期或儿童期出现肌无力。有家族史或者父母近亲。经免疫抑制疗法无改善。基因测序检测到致病基因突变，可通过全外显子组测序识别新的致病基因突变。
　　同时，CMS还应与重症肌无力、兰伯特伊顿综合征等自身免疫性神经肌肉接头病、先天性肌病、肌营养不良症、代谢性肌病相鉴别。对不同病症进行区分，就可以做到精确治疗，准确治愈的目标。CMS罕见病的治疗
　　1。药物治疗：现在用于CMS的药物主要有4类，包括AChEI（溴吡斯的明、新斯的明）、钾通道阻滞剂（3，4二氨基吡啶）、2肾上腺素能受体激动剂（麻黄碱、沙丁胺醇）和AChR的通道阻滞剂（氟西汀、奎尼丁）。大多数CMS（约23）对AChEI、3，4二氨基吡啶有较好的反应，而AChEI无效的CMS（COLQDOK7，占1514左右）大多可选择沙丁胺醇、麻黄碱治疗；慢通道综合征通常用奎尼丁和氟西汀治疗；而COLQ、LAMB2、DOK7、MUSK和LRP4基因相关CMS和慢通道综合征用溴吡斯的明病情会加重。多数类型用胆碱酯酶抑制剂治疗有效，但是不同类型治疗原则不同，如ChAT类型，可应用胆碱酯酶抑制剂，ColQ类型可应用麻黄素或沙丁胺醇。
　　2。其他治疗：对症支持治疗：包括理疗、言语治疗；矫形器、步行器或轮椅；呼吸支持等。由于各亚型的先天性肌无力综合征均可发生通气不足，患者可应用无创通气进行辅助呼吸，有利于改善患者预后。CMS本篇小结
　　CMS属于遗传病，如果有家族史，在生育之前应进行遗传咨询与产前诊断，这样做可以优生优育。而且，提前进行相关诊断，不仅是对新生命的负责，更是对家庭生活有着深远的意义。CMS发病率较低，其预后与突变的基因类型有关。病情进展较快的类型预后较差，可能在数年内致残甚至致命，而发展缓慢的类型预后相对较好。
　　CMS是一种罕见病，但并不是说因其罕见就可以忽略它的存在。相反，因为其罕见之处，对于医生的诊断与治疗，和普罗大众的预防与对待，都是一件值得考虑的事情。认识与了解罕见病，需要医学技术的发展，更需要广大的民众共同支持。这对于罕见病的病人，是一件意义深远的工作。
　　任重而道远，克服病魔，我们一同努力。参考文献
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