肺癌靶向耐药后脑转新对策！耐药后基因检测必不可少

　　表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKI）是药物治疗的一个重要里程碑，广泛应用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，适应症不断拓展。目前，EGFRTKI已被作为治疗EGFR突变IV期NSCLC的一线治疗，与传统化疗相比，其疗效更好。
　　EGFRTKI药物更新迅速，包括第一代：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）；第二代：阿法替尼、达克替尼；第三代：奥希替尼（泰瑞沙）、阿美替尼（阿美乐）。
　　然而，随着时间的推移，大多数肿瘤不可避免地对EGFRTKIs产生获得性耐药，这限制了患者的获益并最终使患者发生疾病进展。
　　如何进行合理的药物治疗，如联合用药减少耐药的发生、耐药后继续原TKI或换药治疗的适应症，是我们肿瘤治疗面临的重大挑战。正确的EGFRTKI治疗策略可以最大限度地延长患者的生存时间，而EGFRTKI耐药的隐性机制是主要障碍，需要大量的病例报告和临床试验来说明和指出研究方向。
　　2021年6月25日，《医学临床病例》报告了一例原发性肺腺癌脑转移患者，一线吉非替尼联合化疗后出现耐药，厄洛替尼二线治疗成功实现颅内病变完全缓解和肺部病变部分缓解。
　　案例分析
　　2018年11月，一名55岁男性因咳嗽伴痰、胸闷、呼吸困难入院，无吸烟史及相关肺部疾病史。
　　计算机断层扫描（CT）显示左肺下叶有一个肿块，脑磁共振成像（MRI）显示左侧额叶和脑岛的脑转移。
　　2018年11月19日，经皮肺活检确诊为腺癌。临床诊断为IVa期肺腺癌（cT1cN1M1b），伴有EGFR19del突变。通过下一代测序（NGS）检测到EGFR19del突变的变异等位基因频率为19。6。
　　2018年12月3日，患者开始接受吉非替尼（250mg，每日1次）治疗。
　　2018年12月31日，在吉非替尼治疗约1个月后，胸部CT扫描显示原肺肿物明显减少，脑转移灶几乎消失。按照实体肿瘤缓解评价标准（RECISTv1。1）评价，肺部病灶疗效评估为部分缓解（PR），脑部病灶疗效评估为完全缓解（CR）。
　　在继续吉非替尼治疗期间，患者于2019年1月至2019年6月在上海胸科医院接受培美曲塞1g卡铂500mg方案化疗6个周期；2019年7月至2019年11月单次培美曲塞1g化疗5个周期。定期随访显示治疗效果为PR。
　　不幸的是，2019年12月3日，脑MRI发现新的颅脑转移。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，耐药后出现EGFR突变的NSCLC中枢神经系统（CNS）少进展或仅进展，可以继续进行原EGFRTKI及局部治疗，重新活检确认耐药机制。
　　因此，该患者通过血液学检查对其非穿透性肺部病变进行了基因突变研究，未检测到EGFR突变。最终于2019年12月18日至2019年12月31日，患者继续接受吉非替尼治疗，并联合脑强度调节放疗（IMRT）（DT3000cGy10F全脑）。
　　患者持续接受吉非替尼治疗至2020年3月3日，脑MRI显示脑内多发转移瘤呈爆发性发展，胸部CT显示肺肿物明显大于基线。疗效的总体评价为进展性疾病（PD），建议活检后根据指南改变治疗方法。
　　获得再活检和NGS的结果需要时间，而颅内肿瘤巨大的肿瘤负荷和快速的进展使等待变得漫长而艰难。最终，从2020年3月20日开始进行厄洛替尼靶向治疗（150mgd），暂无贝伐珠单抗联合活检的准备。
　　2020年3月24日，行CT下经皮肺活检。病理证实为肺腺癌，NGS鉴定了c。22402254delp。L747T751del（13。8）、TP53（28。98）、MSS、PDL1（）的分子谱，没有T790M突变。
　　2020年4月22日，复查脑MRI时奇迹般地发现，脑转移呈PR状态。因此，患者继续接受厄洛替尼治疗，并定期随访。在随访期间，颅内病变被评估为CR以及肺部病变评估为PR。
　　图注：：EGFRTKI治疗的时间和效果。（A）诊断时的CT和MRI基线图像；（B）经过6个周期的PC（培美曲塞1g和卡铂500mg）和1年的吉非替尼治疗后，脑转移完全缓解（CR）和原始肺肿块部分缓解（PR）；（C）脑转移瘤进展期采用吉非替尼治疗；（D）厄洛替尼治疗前CT和MRI图像；（E）厄洛替尼治疗后脑转移瘤为CR，肺肿块为PR；（F）治疗时间表。
　　结论
　　总的来说，该病例报告提示，当一线使用吉非替尼时CNS进展且无NGS提示耐药突变时，尽快改用厄洛替尼可能是一种较好的治疗方法。此外，也证实了在TKI治疗过程中反复评估耐药突变是必不可少的，这为TKI再挑战的最佳受益人群分层提供了思路。
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