华法林与哪些抗菌药物存在相互作用？

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　　华法林与抗菌药物的相互作用
　　华法林是一种广泛使用的抗凝剂，用于预防和治疗房颤、机械性心脏瓣膜和静脉血栓栓塞患者的血栓栓塞事件。
　　然而华法林的治疗指数很窄，需要经常进行实验室监测，以防止因抗凝不足或过度而导致危及生命的并发症。
　　查阅华法林的说明书，药物相互作用下，不难发现华法林与许多抗生素存在相互作用。然而在对比常用的两个厂家的说明后，我们又发现了些差别，某国产华法林钠片中指出本品不能合用的药物包括万古霉素、阿米卡星等，但进口华法林的说明书并未提及该项（如表1所示）。
　　这让我感到很困惑。那么万古霉素与华法林能否合用呢？多种抗生素对华法林的影响如何？今天就围绕这个话题学习一下！
　　表1不同厂家华法林说明书对比抗生素相互作用
　　华法林剂量反应变异性
　　华法林通过抑制凝血因子II、VII、IX和X的维生素K依赖性活化而产生抗凝作用。多种因素包括遗传因素、饮食习惯、药物相互作用和共病，可使个体对华法林的剂量反应产生显著的变异性。
　　合用药物可能通过诱导或抑制药物代谢酶，或改变华法林的血浆蛋白结合，而导致抗凝效果的降低或增加。
　　万古霉素与华法林能否合用？
　　1）万古霉素说明书中并未说明与华法林之间存在相互作用。药代动力学方面，万古霉素口服不吸收，需静脉注射给药，万古霉素在体内不代谢的，基本90以原形通过肾脏排泄，蛋白结合率约为55。
　　2）文献追溯：发现万古霉素与华法林合用早期会引起凝血酶原改变。这似乎提示了可能的相互作用。
　　图1比较预防性抗生素对人工心脏瓣膜术后患者对华法林的凝血酶原反应的影响
　　1984年，Angaran等人首次报告相较万古霉素，术后早期口服头孢孟多可增加华法林的敏感性，可能导致凝血酶原时间过长，并可能导致严重出血。
　　1987年，Angaran等人又进行了一项前瞻性随机试验，比较人工瓣膜手术预防性使用三种抗生素（头孢孟多、头孢唑啉和万古霉素）对华法林抗凝治疗第三天的凝血酶原（PT）的影响。
　　结果头孢孟多的PT变化百分比（6414，p0。0001）明显高于头孢唑林（51。118）或万古霉素（44。619）。
　　抗生素对PT的反应的影响排序为头孢孟多头孢唑林万古霉素。
　　同样，2017年，Nakano等人比较了替考拉宁和万古霉素与华法林合用后对凝血酶原时间国际标准化比值（PTINR）的影响，结果显示替考拉宁与华法林合用后PTINR显著升高80。9（52。0155。3）。
　　万古霉素加华法林相关的PTINR升高率为30。6（4。544。1）。在接受替考拉宁华法林治疗的患者中，应仔细监测PTINR。
　　这两项研究提示我们万古霉素可能会引起华法林凝血功能的改变，但在两项研究中，万古霉素对PT的影响远没有头孢孟多和替考拉宁显著，因此短期的PT改变是否具有临床意义还需要进一步研究证实。
　　3）检索UPTODATE中的LexicompDrugInteractions数据库，我们并未发现万古霉素与华法林的相互作用记录。MICROMEDEX数据库提示两者合用可能存在中等风险。
　　图2检索UPTODATE中的LexicompDrugInteractions数据库和MICROMEDEX数据库
　　综上，根据目前的证据，我们认为万古霉素可以与华法林合用，合用期间注意监测国际标准化比值（INR）改变。
　　华法林与抗生素合用的典型案例
　　2005年，有学者发现在门诊急症患者中，口服抗生素〔阿奇霉素、左氧氟沙星和甲氧苄啶磺胺甲噁唑（SMZ）〕可增加华法林抗凝过度的发生率和严重程度。
　　通过检索文献，我们筛选并罗列出较为常见的华法林与抗生素之间的相互作用，包括SMZ、甲硝唑、氟康唑、环丙沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素和克拉霉素等。
　　表2口服抗生素（阿奇霉素、左氧氟沙星和甲氧苄啶SMZ）可增加华法林抗凝过度的发生率和严重程度
　　注：增强华法林抗凝作用；减弱华法林抗凝作用；INR：国际标准化比值
　　相互作用的机制
　　许多因素影响华法林的代谢，包括疾病状态、药物、年龄和饮食。比如，华法林的主要代谢途径是肝药酶细胞色素P4502C9，氟康唑是该酶的强抑制剂，合用时需要经验性降低华法林的剂量并进行INR密切监测；而利福平为肝药酶细胞色素P450诱导剂，加速口服抗凝剂的代谢。
　　除了通过细胞色素P4502C9与华法林相互作用外，这些抗生素还可以消除肠道中产生维生素K的细菌，从而进一步改变INR。
　　维生素K是内源性和外源性凝血级联反应中的重要辅助因子。缺乏维生素K会导致体内和体外不能正常形成血栓。
　　维生素K缺乏症可由先天原因引起，如VKOR或CYP2C9突变，或后天原因引起，如营养缺乏、抗生素治疗或华法林剂量过大。
　　抗生素对华法林的影响有多大？
　　多项研究显示，使用抗生素的确增加了抗凝过度的风险，如唑类抗真菌药物、大环内酯类、喹诺酮类、SMZ、青霉素和头孢菌素类抗生素均与出血风险增加相关。
　　图3华法林和抗生素导致的严重出血事件
　　20022008年期间，针对连续服用华法林30天的美国退伍军人进行的回顾性队列研究。
　　共有22272名患者符合纳入标准，其中14078名和8194名患者分别接受了高风险和低风险抗生素治疗。其中，与华法林相互作用的高危抗生素包括：SMZ、环丙沙星、左氧氟沙星、甲硝唑、氟康唑、阿奇霉素、克拉霉素。低风险抗生素包括克林霉素和头孢氨苄。
　　结果：接受高风险抗生素的患者发生严重出血事件的风险增加。服用阿奇霉素的华法林使用者因严重出血住院的风险几乎是低风险抗生素的两倍。SMZ、环丙沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素、克拉霉素均增加了严重出血事件的风险。
　　结论：服用高危抗生素的华法林使用者发生严重出血事件的风险较高。早期的INR评估可能会降低这种风险。
　　图4老年人同时使用华法林和抗生素与出血的风险
　　一项病例对照研究，纳入38762名年龄在65岁及以上的华法林连续使用者。
　　结果：在长期服用华法林的老年人中，暴露于任何抗生素制剂都会导致出血风险增加两倍。所有六种特殊的抗生素类药物（唑类抗真菌药、大环内酯类、喹诺酮类、复方新诺明、青霉素类和头孢菌素类）都与出血风险增加有关。其中，服用唑类抗真菌药和复方新诺明的患者因出血住院的风险最高。
　　结论：在长期服用华法林的老年人中，接触抗生素尤其是唑类抗真菌药物与出血风险增加有关。
　　图5华法林与抗生素在非住院护理环境中的相互作用
　　这项回顾性、纵向队列研究选取20052011年期间在国外某医疗中心接受华法林治疗的患者，比较购买抗生素的华法林稳定治疗患者（抗生素组）与购买华法林的患者（稳定对照组）以及未接受抗生素的上呼吸道感染患者（疾病对照组）的过度抗凝风险。
　　结果发现，急性上呼吸道感染、抗生素使用分别增加了过度抗凝的风险。不过，多数既往华法林治疗稳定的患者在抗生素暴露或急性上呼吸道感染后不会出现INR的升高。
　　小结
　　目前没有针对使用华法林的患者的抗生素处方的共识或指南。
　　华法林与抗生素合用时，临床医生应该尽可能选择与华法林相互作用的可能性较低的抗生素。
　　唑类抗真菌药物、大环内酯类、喹诺酮类、SMZ、青霉素和头孢菌素类抗生素均与出血风险增加相关。
　　如果必须使用以上高风险抗生素，建议定期监测INR以降低严重出血住院风险。
　　本文来源：哆啦问药
　　责任编辑：詹雨刘凤玲
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