北京积水潭医院邓丽丽男性骨质疏松的治疗发展

　　邓丽丽教授
　　尊敬的大会主席，各位专家、各位同道，大家好，今天我给大家来分享男性骨质疏松症一个被人们忽视的一个角落。2020年10月，我国颁布了首个《男性骨质疏松诊疗指南》应广泛关注。男性骨松被忽视的原因：男性骨骼强壮：峰值骨量、骨皮质厚度和骨骼周径都高于女性。男性髓部骨折发生1年后累积死亡率为2040，是女性死亡率的23倍。椎体骨折后10年，男性预期生存率不到10，较女性明显缩短。男性骨质疏松症患者髋部骨折后，抗骨松药物治疗依从性更差，停药率约为女性的2倍。
　　今天我给大家通过下面4个方面进行论述，男性骨质疏松症的流行病学，男性骨质疏松的特点，男性骨质疏松的诊断，以及男性骨质疏松治疗有哪些不同点？
　　我们首先看一看男女患者对骨质疏松症的认知度，20岁以上骨松知识的知晓率，男性是10。5，女性是13，50岁以上骨密度的检出率，男性3。2，女性3。7，50岁以上患者患病知晓率是7，正因为不光是男性和女性，正是因为他们对骨质疏松的认知度非常低，所以导致疾病的治疗率更低。
　　那么中国50岁以上男性骨质疏松的调查，我国骨质疏松患者大约1400万，骨量减少的患者高达1。1亿，50岁以上的男性骨质疏松患病率为6，发病率比女性低，50岁以上男性的骨量减少的发生率为46。9，比女性的是相接近的，所以男性骨质疏松是一个日益严重但未得到充分认识的一个公共健康的问题。那么国内的研究有一项，在骨质疏松骨折中，男性约3040，其中50岁以上的男性骨松骨折的高达1330。在骨质疏松性骨折中，髋部骨折是最为明显的，而且髋部骨折所导致的死亡率也是明显高于女性的，男性多部位的骨质疏松性骨折都会明显的增加死亡率，所以我们看到了男性骨质疏松性骨折，它的致残率和致死率均是明显高于女性的。
　　那么50岁以上人群骨质疏松症和骨量的情况，那么在首个全国范围骨质疏松性流调共纳入了2万多人的研究对象。我们看到骨质疏松的这一部分，蓝色的它代表是50岁，总体的人他的骨质疏松占到了19。2，那么中间的黄色的是女性大于50岁的骨质疏松占到了32。1，而男性的只占了6。那么在骨量减少当中，我们看到了50岁的总体人群，已经50岁的女性和50岁的男性大概都是46左右，也就是说男性的骨量减少和女性的骨量减少是相当的，但是为什么骨质疏松这一部分男性是6，而女性的是32。1，这是一个未知数。
　　但是我们在看在2020年同样的在中国健康定量CT大数据的项目骨质疏松调查当中，他发现了在男性骨质疏松，其实蓝色的是13。5，是我们前面看到的男性骨质疏松只是6左右，是既往研究的两倍，而女性的骨质疏松反而没有男性的那么高，这说明一个什么问题呐？数据是来自于全国12个中心，6。9万人的这样的一个大数据，也说明了我们现在人群量越多研究的，所以我们看到的话数据可能会更显示的更充分。那么国外的研究在2020年11月，美国的风湿病学会有一项研究，他在研究了男性大于等于65岁的骨松的诊断和治疗不足是一个普遍的现象，所以他强调了在全球范围内应该改变这种现状已经是迫在眉睫。
　　那么他这个研究实在是9800多例患者，这些患者当中有脊椎骨折占到31，髋关节是27。9，踝关节是9。8，他看到这个数据非常让人担忧，就是只有2。11的患者得到了骨松的诊断和治疗，2。8是得到的诊断，但是没有治疗，2。3是得到的治疗，但是没有诊断。更为值得注意的是在骨折发生前两年，只有不到6的男性进行了骨密度的测量，这就说明在很大程度上与目前缺乏一致的男性骨松筛查指南是非常有关系的，所以也就是说急待的需要有一个男性骨质疏松的这样的指南的出现。
　　所以第二部分我们看一看男性骨质疏松的特点，我们知道骨质疏松它受到了性别、年龄、遗传以及包括肌力，甚至包括还有多种继发性疾病这些影响，性别，比如说男女之间它的骨量和骨结构存在的一个性别的差异，增加年龄和雌激素和雄激素水平，它在维持骨量中发挥着重要的作用。
　　在遗传因素方面，男性的骨骼的体积、骨的密度以及骨骼结构和微结构，它就起到了一个重要的作用。那么对于负荷的增加以及肌肉力量是有助于骨量的提高或者是维持。那么多种继发性的因素，包括我们知道甲亢、甲旁亢、多发性骨髓瘤等等，以及包括最重要的糖皮质激素，它都可以导致骨质疏松的发生。
　　那么男性骨松和女性的骨松有什么不同点？那么男性的骨质疏松在原发现骨质疏松症当中，中年以老龄化相关性的骨松大概占到了3035，男性患者为继发性骨质疏松，占到了65和70，也就是说男性骨质疏松继发性的比例非常高，那么雄激素是怎样来影响骨骼的密度的？那么青春发育开始之前，骨骺尚未关闭，那么随着雄激素水平的不断上升，骨质的合成大于了破坏，骨骼的密度不断的增加，在性成熟的时候，雄激素水平达到了一个最高峰。那么骨骼的密度也达到了人生中的顶点。骨骺在此时开始关闭，随着年龄的增长，雄激素水平缓慢的下降，成骨细胞的活性减低，破骨细胞活性相对增加，骨质的破坏大于骨的形成，于是骨密度逐渐的降低，最后导致了骨质疏松。那么中老年男性骨质疏松的特点，我们知道中老年男子随着雄激素水平的降低，伴随着骨密度值的降低，与年轻的男性相比，老年男性容易发生骨折。
　　据世界卫生组织统计，骨折已经成为导致老年男性死亡的第6大原因，这就表明了雄激素是影响男性骨骼硬度的一个重要因素，而骨质疏松已经成为严重影响老年男性生活质量的一个常见原因。那么现在由于代谢综合征、肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常以及包括胰岛素抵抗这些代谢综合症的任何一个因素，都可以使得性腺功能减退。那么同样的这些代谢综合症，它也可以导致动脉粥样硬化，所以性腺激素它的减退和代谢综合症之间有千丝万缕的联系。
　　那么雄激素缺乏，它和代谢综合征有一些什么样的关系？雄激素缺乏在肥胖的患者当中占到了一个52的患者，有这样的雄激素缺乏，那么在糖尿病患者有一半的患者出现雄激素的缺乏，在高血压患者占到了42，在高血脂的患者占到了40，所以生理的衰老，不良的习惯以及包括疾病，它可以导致雄激素一个明显的减少，所以导致了二型的骨质疏松症。
　　那么我们讲到第三部分内容，就是男性骨质疏松的诊断问题。骨质疏松症我们知道要进行风险评估，那么风险评估的工具男女都是一样的，骨质疏松的风险评估，我们都还是使用国际骨质疏松基金会，也简称为IOF。骨质疏松风险是一分钟的一个测试题，那么还有一种就是用于脆性骨折风险的一个评估，那么这叫做骨折风险预测工具，叫FRAX。我们看看IOF和FRAX它们之间的区别，骨质疏松症它的风险评估其实是国际骨质疏松基金会它用于骨质疏松的一个风险一分钟的一个试题。
　　那么这个试题其实它主要针对的人群是5070岁的男性，高风险者应该就进行骨密度的检测。如果对于一些70岁以上的男性就不需要做骨质风险的评估了，直接就可以进入骨密度的一个检测。那么对于脆性骨折风险的一个评估，我们建议选择骨折风险的一个预测工具，就是FRAX，它主要是用于来看到无脆性骨折的低骨量患者，也就是说骨密度的T值在1。0到2。5之间。
　　经FRAX评估以后，那么那些被认为虽然是低骨量，像这些人群，我们把里头选择出来那些骨折高风险的患者应该考虑进行药物治疗。那么我们在治疗骨质疏松之前都应该进行骨量的评估，那么骨量的评估，我们现在还是选用DXA法的方法，还是目前一个诊断骨质疏松的重要依据，所以用于预测骨折的风险，同时评估抗骨质疏松症药物的一个疗效，这样的两种的作用。除此以外，还可以用一些其他的检测方法，比如说X线平片它是一个简单易行，但不能用于早期诊断，那么还可以用骨超声，它是一种便携式的，可以用于那些人大量的筛查的这样的一个手段。
　　此外，还有定量CT，研究发现，腰椎QCT骨密度低于80mgcm3的这些人群，被认为是骨折风险明显升高的人群。此外，还有一些用于外周定量CT，是一个射线量小，提供骨量、骨微结构的一些信息。骨小梁分数，也就是TBS，这种方法尚无统一的一个评估标准，所以提供DXA结果以外的一个有益的一些信息。那么DXA法诊断骨质疏松，它的金标准我们还是以T值为依据，正常值是大于等于1，那么骨量减少，T值是在大于负的2。5小于1，那么骨质疏松是指的T值小于等于负的2。5，严重的骨质疏松是T值小于等于负的2。5，再加上有脆性的骨折，这个就是说明在多个测量部位以及感兴趣区测量结果应该选择较低T值作为一个评估指标。
　　对于50岁以下的男性，那么建议用使用Z值，当Z值小于等于负的2。0，应该是判读为低于同年龄段的预期范围，也叫做低骨量这样的一个指标。我们知道了原发性骨质疏松的原因，我们就知道了继发性骨质疏松症常见的一些原因。那么继发性骨质疏松在内分泌疾病当中，比如性腺功能减退、库兴氏综合征、肢端肥大症、甲状旁腺功能亢进等等。
　　象继发于其他慢性疾病的，吸收不良综合征、风湿免疫病、肿瘤相关性疾病、慢性肝肾疾病、遗传性疾病等。在药物影响方面，像糖皮质激素、性激素剥夺治疗、抗癫痫治疗，以及包括免疫抑制剂等。那么从生活方式影响方面，我们主要是应该在吸烟和过量饮酒方面是最常见的继发性骨质疏松里头的一个原因。那么此外我们还应该进行排查继发性骨质疏松的风险，那就是要做一些相关性的检查。
　　一般检查肝肾功能、血常规、尿常规、血钙磷、碱性磷酸酶、血清蛋白电泳，象尿钙、尿磷、尿肌酐等，25OH维生素D、甲状旁腺激素。那么此外我们还应该查性激素，像雄激素，尤其是睾酮游离睾酮，那么它可能更能反映雄激素水平的高低，像雌激素，卵泡刺激素，黄体生成素，以及包括性激素结合球蛋白，这是我们应该做的一些常规的检查。
　　那么进行排查的这些继发性骨质疏松的里头的一些检查，我们就应该做骨的标志物，也叫做骨生化指标。
　　骨生化指标里头它包含了骨形成和骨吸收，骨形成指标里最常用的像碱性磷酸酶，血的碱性磷酸酶，骨的特异性碱性磷酸酶，以及一型原胶原C端前肽，一型原胶原N端前肽以及骨钙素。骨吸收的指标像抗酒石酸酸性磷酸酶、1型胶原C末端肽交联、尿吡啶林、尿脱氧吡啶林、尿1型胶原C末端肽交联、尿1型胶原N末端肽交联等等，包括还有一些酌情应该进行检查的血沉、CRP、血泌乳素、甲功、血尿游离皮质醇、血气分析、尿本周蛋白、血尿轻链、核素骨扫描、骨穿刺骨活检，这些是针对于继发性骨质疏松的排查。那么最后一部分，我们给大家再说一下关于男性骨质疏松治疗有哪些不同？基础治疗是最主要的，那么均衡膳食服用一些富含钙和维生素D以及适量的蛋白质饮食，包括规律的运动，平衡能力的改善和肌力的改善，去除一些不良的生活习惯，包括戒烟、限酒，避免过量饮用咖啡、碳酸饮料等。
　　那么对于50岁以下成人摄入元素钙，每天要500毫克；50岁以及以上的，每天要10001200毫克的钙，那么不建议超量的去补钙。维生素D应该是我们看到了每天正常人应该是400单位，65岁以上是600单位，骨质疏松防治是8001200单位，那么他要保持在血清25天的浓度，在2050纳克每毫升，那么用于骨折高风险的男性，那么推荐是每毫升是30纳克以上这样的一个水平更好。对于病因的治疗，我们应该知道对于那些发生过脆性椎体或者是髋部骨折者，像腰椎、股骨颈、全髋部或桡骨远端13，他们这些人骨密度的T值小于等于负的2。5的，对于骨量减少，并且发生过肱骨上端前臂远端或者是骨盆骨折的，或者是按FRAX计算，未来10年髋部骨折的概率大于等于3，或者任何主要骨质疏松性骨折的概率大于等于20，以及包括继发性的骨质疏松症，如像糖皮质激素性的骨质疏松症，这些都要进行一个病因的治疗。
　　那么男性骨质疏松它的治疗药物有哪些呢？首先，美国的食品药品监督管理局FDA，他就批准了双磷酸盐、地舒丹康、特力帕肽用于治疗男性骨质疏松症。那么我们国家的食品和药品监督管理局SFDA，他批准的用于男性抗骨质疏松症的药物，它只有阿仑膦酸钠和唑来膦酸。
　　那么循证医学证据也证实了双膦酸盐能够增加男性的骨密度，那么目前唯一一项以男性为研究对象的、以骨折为终点的一个研究，它显示了唑来膦酸盐能够增加男性患者的骨密度，降低椎体骨折的风险。那么雄激素是否可以治疗男性骨质疏松呢？性激素当它减少的时候是容易导致骨质疏松症以及骨折风险的增高，但是没有证据表明雄激素可以预防骨折，所以只推荐雄激素用于治疗性腺功能减低或者是性激素水平减少的男性。
　　老年男性，尤其是75岁以上的男性，应该尽管他的性激素是减低的，但是在临床使用雄激素替代治疗的时候，也是要充分的评估它能否获益以及与风险的评估。那么男性骨质疏松症它的诊疗指南中指出，双磷酸盐类药物静脉制剂，每年应该静脉输注一次，唑来磷酸盐每支是5毫克，它可以有效的增加原发性或者继发性的男性的骨质疏松症，它的腰椎或者是股骨近端各部位的骨密度，降低骨转换指标的水平。那么对于原发或者是性腺功能减退性的男性骨质疏松症，这些患者研究已经显示出来，静脉输注唑来膦酸1年5毫克，可以显著的降低新发形态学椎体骨折的风险。
　　所以，我们可以看到双膦酸盐，它的静脉制剂在治疗当中是非常有效的。那么男性骨质疏松症在诊疗指南中指出，那么我们到底应该是治疗多长时间的疗程，那么双磷酸盐那么在治疗当中它是存在着药物假期的。对于一些口服的双磷酸盐类的药物，当治疗5年以后，首先要进行药物假期的评估，我们要知道骨折风险如果不高，T值大于负的2。5或者无骨折时，那么我们应该考虑药物假期，如果说骨折风险依然很高，应该再继续进行5年的治疗。那么对于静脉双磷酸盐类的药物，首先对于那些高骨折风险者治疗三年以后，考虑这个药物的假期。
　　那么对于极高骨折风险的这些人群，骨折风险不再继续升高了，那么应该再继续治疗，直至5年也就是直至6年，那么也就是双磷酸盐静脉注射6年以后考虑药物假期，所以药物假期期间，如果骨折的风险升高，骨密度降低，超过了DXA测定的最小有意义的变化值，或者是你的骨转换指标升高，就可以结束药物的假期，继续进行抗骨质疏松治疗，所以这个我们在临床当中应该非常注意的，哪些人群是需要在药物假期里头观察的，哪些病人是在药物假期期间骨折的风险又提高了，我们必须提前结束药物假期来继续进行抗骨质疏松的治疗。那么男性骨质疏松症我们应该怎么随访和疗效的判定？男性骨质疏松患者接受抗骨质疏松药物治疗，它的治疗率低于女性，所以对于男性的这些部分人群的治疗更应该进行关注，首先是随访，DXA测量骨密度是主要的一个疗效监测的指标，如果进行骨质疏松药物治疗，那么建议一年要监测一次。
　　那么第二个，如果说这个病人用的是糖皮质激素治疗，或者是用了内分泌药物的治疗，所以他就需要半年监测一下骨密度。那么第三个方面就是我们知道骨生化指标的变化是要早于骨密度的改变的，所以我们一般在骨质疏松治疗三个月以后就应该进行复查骨生化指标，这时候骨生化指标就能够看到它是什么样的一个改变？我们怎么来看这个改变？
　　到底来看看它是有效还是无效，就应该进行疗效的判定。那么用的是骨吸收抑制剂，比如说双磷酸盐，我们看骨吸收的标志物是否下降，如果下降了，也就说明未来骨密度会有改善，骨折的风险就会降低。如果我们选择使用的是骨形成的促进剂，比如说特立帕肽，我们就可以看到骨形成的标志物是应该升高的，也就是说明未来随后的骨密度会在不断的一个增加的过程。
　　那么最后我们对我们今天的进行一个小结，第一，慢性骨质疏松症是患病率比较高的这样的一个慢性疾病，尤其是男性患者，尤其是50岁以上的骨量减少的患病率，男女都是一样的。第二，男性骨质疏松性骨折引发的死亡率要高于女性，所以应该提高男性骨质疏松症的诊断和治疗水平。第三，双膦酸盐、地舒单抗和特立帕肽等，这些药物都是男性骨质疏松症的有效的治疗药物。这些药物在治疗男性骨质疏松的方面是有待于深入进一步的研究，因为双磷酸盐我们看到他对于椎体骨，对于髋部的骨骼都能够看到一个非常好的有效作用，那么地舒单抗，这个是在美国的FDA以及特立帕肽，在美国的FDA是可以用于男性的骨质疏松症的，但是在中国的SFDA是没有通过的，那么我们知道地舒单抗和特立帕肽也是很好的，对于男性骨质疏松是治疗有效的，只是我们国家没有拿到这两个药的使用证，所以对于这些男性骨质疏松，我们还有待于进一步的进行开拓和研发。第4部分就是雄性激素替代治疗，它是可以用于男性性腺功能减退的患者，但是我们不能单独的用雄性激素去治疗男性的骨质疏松症，所以指南当中是不推荐用于性腺功能正常的人群用于雄激素治疗。那么今天的讲课到此结束，谢谢大家。
　　整理：王薇