干货来了！GLP1RA利拉鲁肽临床应用实践精粹

　　胰高糖素样肽1受体激动剂（GLP1RA）具有高效安全降糖、减轻体重、改善心血管不良结局等综合获益，在糖尿病治疗中的地位日渐攀升，得到了国内外各大指南的积极推荐。然而，GLP1RA在临床实践的应用仍存在严重不足。CAPTURE研究显示，在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的中国2型糖尿病（T2DM）患者中，仅有1。5使用了具有心血管获益的GLP1RA进行治疗。鉴于此，本文就GLP1RA临床应用问题及可能的改善方面做一梳理，希望能够帮助临床更为合理地应用此类药物，造福患者。
　　问题抢先看：
　　T2DM患者在一线治疗基础上需要联用其他降糖药物时，建议选择GLP1RA；
　　T2DM患者需要启用注射药物治疗时，可考虑优选GLP1RA；
　　临床中有些患者仅启用GLP1RA类药物12月，建议需要坚持正确使用。
　　近年来，随着循证医学证据的不断积累，GLP1RA在糖尿病治疗中的地位日渐攀升。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》推荐，对于合并确诊的ASCVD或高危因素、慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者，建议在生活方式干预和二甲双胍一线治疗基础上联合GLP1RA等具有心血管获益的降糖药物。对于不合并ASCVD或高危因素、心衰、CKD的患者，GLP1RA亦处于二联用药的重要治疗地位（图1）。
　　图1。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》治疗路径图
　　2021年美国糖尿病协会（ADA）指南则更进一步推荐，无论患者HbA1c基线水平、个体化HbA1c目标以及二甲双胍应用与否，对于合并确诊的ASCVD或高危因素、CKD的T2DM患者，应将GLP1RA等具有心血管获益的降糖药物纳入治疗方案，即GLP1RA的应用可独立于血糖控制水平和二甲双胍。对于不合并ASCVD、CKD及心衰的患者，如果血糖不达标，应根据患者需求选择治疗方案。对于需要降低低血糖风险、迫切需要减重或者减少体重增加的患者，GLP1RA均得到明确推荐。
　　但在临床实践中，具有高效安全降糖、减轻体重、改善心血管不良结局的GLP1RA仍存在严重使用不足。CAPTURE研究是一项全球多中心、横断面、非干预性研究，主要目的是评估T2DM患者中确诊CVD的患病率。结果显示，中国T2DM患者的CVD患病率为33。9，其中ASCVD占94。9。而合并ASCVD的中国T2DM患者中，仅有1。5使用了具有心血管获益的GLP1RA进行治疗，临床实践与指南推荐存在巨大差距。鉴于具有心血管获益的新型降糖药GLP1RA临床使用率较低的现状，我们就其中一些可能可以改善的方面做一梳理。
　　01hrT2DM患者在一线治疗基础上需要联用其他降糖药物时，建议选择GLP1RA
　　GLP1主要由回肠和结肠中的L细胞分泌，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌，参与机体血糖稳态调节。多项研究证实，GLP1RA在人体多个脏器发挥多重生理效应（图2）。
　　图2。GLP1RA通过多重作用机制发挥效应
　　目前，GLP1RA在国内外权威指南中的治疗地位均有大幅提升。GLP1RA不仅在合并ASCVD及高危因素、CKD的T2DM患者中得到积极推荐，在其他患者中亦与口服药物并驾齐驱成为二联用药选择之一。那么，缘何GLP1RA治疗地位得到如此提升？
　　首先，大量临床研究证实了GLP1RA的降糖疗效。
　　以利拉鲁肽为例，LEAD系列研究证实，利拉鲁肽可有效降低T2DM患者的HbA1c达1。11。6，同时显著降低空腹血糖及餐后血糖。
　　LEAD3研究观察了饮食、运动或单一口服药治疗血糖控制不佳的T2DM患者应用利拉鲁肽1。8mg、1。2mg及格列美脲治疗的疗效及安全性。52周后，基线饮食、运动治疗的患者，应用两个剂量利拉鲁肽治疗后显著降低HbA1c分别达1。6和1。2，且52周HbA1c持续维持在7。0以下，同时显著优于格列美脲（0。9，P0。05）。研究期间，无严重药物不良反应事件报道。
　　一项国内最新研究比较新诊断T2DM患者应用利拉鲁肽联合甘精胰岛素（试验组）及基础餐时胰岛素（对照组）两种方案治疗的疗效及安全性。结果显示，试验组4。0发生4次低血糖，对照组13。3发生14次低血糖。经强化治疗4周后，试验组血糖达标时间与对照组无差异。试验组体重较基线降幅显著优于对照组。试验组HOMAIR较基线下降显著优于对照组。新诊断T2DM患者应用利拉鲁肽联合甘精胰岛素方案疗效非劣于基础餐时胰岛素强化治疗方案，同时可减轻体重、减少低血糖风险以及改善胰岛素抵抗。
　　2020ADA年会上公布的LIRAPRIME研究（在基层医疗机构中进行的开放标签、活性对照，基于真实世界的随机对照研究）观察了利拉鲁肽与其他口服降糖药的疗效和安全性。研究纳入9个国家1991例二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的成人T2DM患者，随机接受联合利拉鲁肽或其他任意一种口服降糖药（包括糖苷酶抑制剂、DPP4i、格列奈类、SGLT2i、磺脲类、噻唑烷二酮类药物）治疗。结果显示，相比口服降糖药组，利拉鲁肽显著改善HbA1c、体重及BMI；并显著降低HbA1c不达标的发生风险，且可使患者出现HbA1c不达标的中位时间延迟44周；同时，利拉鲁肽高质量达标率，即达到HbA1c7无低血糖无体重增加的复合终点的比例远高于口服药物治疗组。
　　其次，GLP1RA具有减重缩围、降压调脂及心肾保护等额外获益。
　　LEAD系列研究显示，利拉鲁肽可显著减轻体重23kg、有效缩减腰围2。36cm、明显降低收缩压2。63。3mmHg；LEAD荟萃分析还观察到，利拉鲁肽可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇以及甘油三酯。包括中国受试者的大型心血管结局研究LEADER证实，在标准治疗基础上，利拉鲁肽可显著降低主要心血管不良事件（MACE，即首次发生的心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点）风险13（HR0。87，95CI：0。780。97）；显著降低心血管死亡风险22（HR0。78，95CI：0。660。93，P0。007）；显著降低全因死亡风险15（HR0。85，95CI：0。740。97）。同时，利拉鲁肽可使肾脏事件复合终点（包括新发大量蛋白尿、血肌酐倍增、起始肾脏替代治疗或因肾病死亡）风险显著降低22（HR0。78，95CI：0。670。92）。2020年5月，国家药品监督管理局（NMPA）基于LEADER研究结果批准了利拉鲁肽注射液心血管适应症：适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险，是中国首个具有心血管适应症的GLP1RA（图3）。
　　图3。利拉鲁肽降糖外获益：降压、调脂、缩减腰围、心肾获益
　　正确使用GLP1RA，患者依从性及满意度较高，是一线治疗基础上的重要二联药物选择。
　　良好的依从性有助于糖尿病患者血糖控制达标，改善临床结局。GLP1RA注射简单便捷，调整灵活。例如，利拉鲁肽每日只需注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。而且，在改变注射时间时无需进行剂量调整，治疗方案简便。LIRADPP4i研究显示，利拉鲁肽和口服药物DPP4i（西格列汀）的治疗满意度和生活质量改善相似。
　　02hrT2DM患者需要启用注射药物治疗时，可考虑优选GLP1RA
　　2021ADA指南推荐，对于强化生活方式干预及糖尿病自我管理教育和支持（DSMES）治疗后，如果需要选择注射治疗来增加降糖疗效时，可考虑在胰岛素前应用GLP1RA（图4）。那么，基于哪些数据，GLP1RA得到如此的推荐？
　　图4。2021ADA指南注射治疗路径简图
　　（注：T2DM患者注射治疗路径完整图详见指南）
　　GLP1RA以葡萄糖浓度依赖的方式降低血糖，血糖浓度升高时，促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，而在血糖水平正常时不会使其进一步降低。即GLP1RA具有智能降糖作用，极少发生低血糖。以利拉鲁肽为例，LEAD系列研究及LEADER研究均证实，利拉鲁肽在降糖同时低血糖发生率极低。LEAD5研究对比了口服降糖药基础上联合利拉鲁肽和甘精胰岛素的疗效及安全性。结果显示，利拉鲁肽1。8mg可显著降低HbA1c达1。3，显著优于甘精胰岛素（P0。0015）；且空腹血糖、餐后血糖均得到显著降低，同时无重度低血糖事件发生。
　　而且，不同于大部分胰岛素治疗可能带来体重增加的不良反应，GLP1RA具有减轻体重、缩减腰围及减少内脏脂肪等额外获益，同时可以降压、调脂，并具有显著的心血管、肾脏保护效应以改善患者远期预后（图2）。另外，GLP1RA注射方法更加简单便捷，调整灵活。
　　03hr临床中有些患者仅启用GLP1RA类药物12月，建议需要坚持正确使用
　　1、应用GLP1RA后需要及时调整剂量
　　以利拉鲁肽为例，说明书中推荐其正确使用方法为：起始剂量每天0。6mg，至少1周后剂量应增加至1。2mg，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在1。2mg至少1周后可将剂量增加至1。8mg。但在临床使用过程中，很多患者长期使用0。6mg，未进行规范剂量递增。药物的治疗剂量不够会造成部分患者出现血糖、体重控制不佳。因此，建议临床医生在工作中要与患者充分沟通药物剂量的正确使用方法，以改善目前GLP1RA临床使用与指南推荐中的巨大差距。
　　2、起始GLP1RA治疗出现胃肠道不适会影响依从性，需适当处理
　　胃肠道不适是GLP1RA类药物最常见的不良反应，但通常为一过性，随着时间推移逐渐减轻。临床中发现有部分患者因为使用GLP1RA后早期出现恶心、呕吐、腹泻或便秘等不适而导致停药。因此，建议临床医生在患者起始此类药物前与其充分沟通，并告知胃肠道不适症状是可耐受的、一过性的，会逐渐减轻并消失。2020美国心血管病学学会（ACC）共识建议，为了减少胃肠道症状，推荐GLP1RA以最低剂量起始，滴定至CVOT中的获益剂量或最大耐受剂量，同时注意少量多餐。2020JAMACardiology也发表了GLP1RA临床应用规范指导及患者答疑，不仅明确了GLP1RA的适用人群、调整方法，同时强调应积极监测药物反应及依从性，正确处理患者关于不良反应的咨询，鼓励患者坚持用药，同时告知其在剂量调整过程中不良反应会逐步消失，直至GLP1RA被调整至已被证明具有良好心血管获益的最大剂量。
　　3、应用GLP1RA短期内观察不到心血管获益，也会影响依从性
　　临床中有部分患者起始用药不久，就希望能看到明确的心血管获益，如若表现不明确即擅自停药。其实，CVD的发生发展是一个慢性进展过程。心血管事件链的起始阶段为心血管危险因素和动脉粥样硬化，如果尽早改善危险因素和动脉粥样硬化，则可延缓心血管事件的发生。多项研究表明，GLP1RA可通过多种机制抑制冠状动脉粥样硬化发生和进展，长期应用可显著降糖、减重、降压、降脂，改善多重ASCVD相关危险因素。一项以色列回顾性真实世界研究结果显示，相比应用利拉鲁肽不足1年者，坚持1年以上者能更好地控制代谢指标，包括HbA1c、体重及BMI等。同时，多项心血管结局研究更是经过长期治疗观察，看到了部分GLP1RA具有显著心血管获益，例如利拉鲁肽的LEADER研究经过中位3。8年随访，观察到利拉鲁肽可以显著降低MACE风险、心血管死亡、全因死亡的风险。因此，GLP1RA类药物建议需要长期坚持应用，进而达到远期心血管获益。
　　4、经济原因对GLP1RA治疗依从性的影响
　　临床中还有部分患者考虑使用GLP1RA后，短期内治疗费用相对较高而影响继续使用。按照药物经济学模型来看，GLP1RA类药物具有显著的成本效益比。研究表明，每获得1例成功治疗（HbA1c7无低血糖无体重增加）的糖尿病患者，格列美脲、罗格列酮、甘精胰岛素和艾塞那肽的成本要比利拉鲁肽高出81181，利拉鲁肽成功治疗糖尿病的成本更低。针对利拉鲁肽和甘精胰岛素进行的30年经济学模拟研究显示，相比甘精胰岛素，利拉鲁肽可以使足部溃疡、截肢、低血糖的发生风险降低，使质量调整生命年增加185天，获得额外的长期健康获益，并节约成本。
　　以上是GLP1RA类药物在临床实践中加强充分使用、长期使用的建议，临床医生应该充分认识到此类药物的优势以及在指南中的重要治疗地位，在未来的诊治过程中进行更充分的医患沟通，以填补GLP1RA在临床实践与指南中的巨大沟壑，更好地规范管理T2DM患者。