对付阿尔茨海默病有了新方法

　　过去25年来，科学界对阿尔茨海默病的看法一直被淀粉样蛋白级联假说统治。假说认为，阿尔茨海默病是由脑内异常的B淀粉样蛋白质堆积造成的，这种现象最终会破坏神经细胞和突触，造成痴呆的后果。有相当多的证据支持这一假说。
　　首先，含有淀粉样蛋白的斑块是阿尔茨海默病的经典标志（另一个标志是tau蛋白缠结）。1906年，阿洛伊斯阿尔茨海默（AloisAlzheimer，阿尔茨海默病的发现者）在第零号病人的大脑切片中发现的正是这种蛋白。其次，如果因为遗传因素，导致淀粉样蛋白前体蛋白（APP）存在缺陷，整个家族都会深受早发型阿尔茨海默病的困扰。第三，如果通过基因工程改造，使小鼠产生大量淀粉样蛋白，它们就会表现出记忆问题；而当淀粉样蛋白堆积停止后，记忆表现会变好。
　　除此以外，还有很多其他证据。这让各种科研基金和制药公司投入了数十亿美金，希望研发出针对淀粉样蛋白的疗法。然而，十几种候选药物的研究接连失败。最近一次失败是在2019年4月，在极早期阿尔茨海默病的试验中，原本十分有前景的淀粉样蛋白抗体（aducanumab）并不比安慰剂表现得更好。
　　与此同时，研究非淀粉样蛋白的研究人员却备受冷落，很难拿到经费，也很难发表论文。科学记者莎伦贝格利（SharonBegley）花了超过一年时间报道这些错失的机会，她提到，目前对淀粉样蛋白假说的支持已经堵死了探索其他方向的路。
　　遗传证据和其他证据指出，炎症和免疫调节异常对阿尔茨海默病的影响同样巨大，这两种致病因素也有可能成为药物治疗的目标。血管组织的情况也类似。其他有可能的致病因素包括：脑部脂质处理过程的改变、葡萄糖水平的变动、蛋白质折叠的方式异常，以及大脑与肠道细菌通讯的受阻。
　　病毒也可能会有影响。这一系列令人眼花缭乱的路径是否存在相互作用、如何作用，都不得而知。美国西奈山伊坎医学院认知健康中心主任萨姆甘迪（SamGandy）说：我想，可能根本没有办法把这些致病机理线性整合在一起，理出其中的因果和先后关系。
　　每一条路径都可能成为疾病干预的目标。我们可能无法只选择一套系统，同在西奈山伊坎医学院工作的玛丽萨诺（MarySano）说，需要尝试尽可能多的干预方法。甘迪和同事正在追踪很多目标。在2018年发表的一篇文章中，他们证明，在受阿尔茨海默病影响的大脑中，来自单纯疱疹病毒的基因有过量表达的现象，这可能影响了痴呆相关的人类基因。甘迪表示，我们依然在努力理解这个结果。他们还试验了另一种被称为BCI838的分子，这种分子能够促进海马中突触的形成。在阿尔茨海默病的咽齿类动物模型中，BCI838已经被证明可以改善大脑功能。
　　保护突触很有可能是击败阿尔茨海默病的关键点。根据2019年的一项分析，进入临床试验的药物中，针对阿尔茨海默病的共有96种。其中60的目标路径已经不是淀粉样蛋白。现在，这种多样性显得非常重要，美国衰老研究所（NIA）负责人理查德霍兹（RichardHodes）说。NIA是阿尔茨海默病研究最主要的公共经费提供方。2019年10月，NIA宣布新增7300万美元用于药物开发，提升药物的多样性。
　　不过，NIA还并没有放弃抗淀粉样蛋白类的药物。霍兹认为，这类药物在早发阿尔茨海默高风险的年轻人（存在遗传突变的人或是唐氏综合征患者）中，很有可能会被证明能够延缓痴呆；而对患有更常见类型阿尔茨海默病的人来说，抗击淀粉样蛋白可能并没有那么重要。这些人往往脑中除了斑块和缠结，还存在血管损伤，同时还可能伴有其他与年龄相关的改变。
　　文章摘选自《环球科学》