君实RdRp抑制剂的隐忧丨与3CL蛋白酶抑制剂的对比说起

　　君实生物旗下的口服核苷类抗新型冠状病毒（SARSCoV2）药物VV116（JT001）的一项三期临床研究数据发表在权威期刊《新英格兰医学杂志》，结论为疗效不输辉瑞的新冠药Paxlovid。为何没有在第一时间跟进，抢夺热点和目前的临床痛点问题，源自于本身对于数据结果还有一定的审慎态度。最新的消息也将这一份隐忧落地：目前VV116药品还未提交上市申请，跟药监部门保持持续沟通。目前这个三期试验结果，监管部门认为还需要更多的数据支持，所以还不支持我们用这个三期临床研究去提交上市申请。君实相关人士表示。
　　VV116是一种RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）抑制剂，可抑制新冠病毒在人体内的复制。
　　既往大家更为熟悉的为3CL蛋白酶抑制剂：国内进度最快的3CL蛋白酶抑制剂为先声药业的SIM0417。近日，先声药业公告称，公司新冠治疗药物完成三期临床全部入组，正抓紧推进相关研究的临床结果分析工作，并积极与监管部门沟通后续事项。江苏省药监局召开先声药业新冠治疗药物SIM0417研究进展专题调度会。相关公告显示，截至12月16日，该项目期临床已完成全部1208例患者入组，进度处于国内3CL靶点药物第一位，预计最快于2023年2月上市。全球第二款获批的3CL蛋白酶抑制剂为日本盐野义制药研发的Xocova，日前，盐野义发布消息称，为了在中国稳定供应已在日本获得紧急批准的新冠治疗药，该公司已与当地企业展开合作。合作方为中国大型制药企业上海医药旗下专门从事流通销售业务的子公司。如果新冠治疗药在中国获批，将从日本出口，并由该子公司独家负责中国市场的批发销售。
　　接下来，我们从机制和疗效对比上看RdRp抑制剂和3CL蛋白酶抑制剂。
　　新冠病毒潜在成药靶点
　　简而言之，抗新冠病毒感染的药物作用机制可以归纳为两大类：一类是阻止病毒和宿主细胞结合，如S蛋白和ACE2，也是单克隆抗体药物经常采用的靶点；另一类是阻止新病毒在宿主细胞内的产生，可作用的靶点如3CLPro，PLpro、RdRp等。这些靶点也是潜在抗新冠病毒感染的小分子药物常采用的靶点。如Paxlovid是3CLPro抑制剂；Molnupiravir是一种核苷类似物，作用靶点为RdRp。
　　SARSCoV2的感染机制及潜在治疗靶点
　　Molnupiravir疗效
　　Molnupiravir的III期MOVeOUT研究中期数据表明，Molnupiravir降低了约50的住院率或死亡风险，7。3接受Molnupiravir的患者在随机分组后的第29天住院或死亡，而安慰剂治疗的患者有14。1。在第29天时，在接受Molnupiravir的患者中没有死亡报告，而在接受安慰剂的患者中，有8人死亡。在Molnupiravir和安慰剂组中，发生的任何级别不良事件分别为35和40。药物相关不良事件的发生率分别为12和11，与安慰剂组（3。4）相比，Molnupiravir组（1。3）因不良事件而停止治疗的受试者较少。
　　Paxlovid作用机制
　　早在2002年，为了应对SARS病毒（SARSCoV1），辉瑞公司就开始尝试研发3CL蛋白酶抑制剂，并发现其研究的产品PF00835231，在体外实验中，它能够强力抑制SARSCoV1的3CL蛋白酶活性。3C样蛋白酶（3CLpro）又称主要蛋白酶（Mpro），由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3CLpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域I和II之间的缝隙中，催化位点为145位的Cys和41位的His。
　　SARSCoV2Mpro的三维结构〔3〕
　　SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的位点上具有100的序列同源性，这意味着它也很可能对新冠病毒的3CL蛋白酶具有强力的抑制效果。辉瑞在PF00835231的基础上进行了结构修饰，并做成口服药物，由此推动Paxlovid进入临床。
　　Paxlovid疗效
　　11月5日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服抗病毒疗法在23期临床试验中显著降低新冠患者住院率和死亡风险。基于积极的临床结果，独立数据监查委员会建议提前结束临床试验。
　　这项23期临床试验在非住院新冠患者中进行，患者在新冠症状出现3天内接受治疗。试验结果显示，与安慰剂组相比，Paxlovid将患者住院或死亡的风险降低了89。在Paxlovid组，0。8（3389）的患者在28天内需要住院，对照组中这一比例为7。0（27385）。而且，在对照组中有7名患者不幸去世，Paxlovid组这一数值则为0。
　　Molnupiravir与Paxlovid的比较
　　首先说明一点，由于是不同的试验，直接拿来对比是不严谨的。但仅从各自的试验结果来分析其有效性，似乎Paxlovid更具有优势，Paxlovid能够将住院死亡风险降低89，Molnupiravir只能够降低50。另外，从原理上来说，Paxlovid直接抑制了新冠病毒RNA聚合酶的作用，阻断了病毒复制过程；而Molnupiravir并没有阻断RNA的复制，而是通过给病毒假的核苷类似物，来替代C和G碱基，从而生成突变的遗传物质。但突变之后的RNA所组成的变异病毒是否还有毒性，这仍然有待进一步的研究验证。从这两方面来看，Paxlovid似乎更具优势。
　　VV116对比Paxlovid
　　君实生物的VV116，正好是对比Paxlovid的临床研究，将确诊为伴有进展重症高风险的轻度至中度Covid19成人患者按照1：1的比例分配至VV116治疗组和Paxlovid治疗组。
　　研究终点主要终点是从随机至持续临床恢复的时间（定义为所有Covid19相关目标症状评分连续2天持续缓解至1分，连续2天的第1天被认定为事件日），风险比（HR）两侧95置信区间（CI）下限0。8定义为非劣效；次要疗效终点包括截至第28天进展为重度危重Covid19或因任何原因死亡的患者百分比，Covid19相关症状评分和WHO临床进展量表评分变化，至持续症状消失时间（定义为连续2天所有Covid19相关目标症状消失），至首次SARSCoV2核酸阴性时间；安全性终点包括不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）情况。
　　研究结果2022年4月4日至2022年5月2日之间，822例患者被随机分组，最后共771例（全分析集，FAS）患者接受了VV116（n384）或奈玛特韦片利托那韦片组合药物（Paxlovid，n387）治疗。中位年龄53岁（范围：1894），女性占比50。2，轻症患者占比92。1，75。7的患者全程接种新冠疫苗或接种过加强针，77。3的患者在症状出现5天内接受了VV116或奈玛特韦片利托那韦片组合药物（Paxlovid）治疗。两组患者服药依从性相似；
　　初步分析（风险比1。17；95置信区间〔CI〕，1。01至1。35）中确定了VV116与奈玛特韦片利托那韦片在持续临床恢复时间方面的非劣效性，并在最终分析中保持了这一优势（VV116的中位数为4天，尼马替韦利托那韦的中位数为5天；风险比为1。17；95CI为1。02至1。36），两组患者持续症状缓解的时间（连续2天11个与Covid19相关的目标症状的得分均为0）和首次SARSCoV2试验阴性的时间没有显著差异。到第28天，两组参与者均未死亡或进展为严重的新冠肺炎。VV116组的不良事件发生率低于尼松韦利托那韦组（67。4对77。3）。
　　研究结论研究者认为，在伴有进展重症高风险的轻至中度Covid19成人患者中，尽早服用VV116治疗在持续临床恢复时间方面非劣于奈玛特韦片利托那韦片组合药物，且安全性方面的顾虑更少。另外，值得一提的是，该项研究中34的患者曾接种过新冠疫苗，此类患者在大多数的研究中均会被排除在外，因此，研究预先设定并根据疫苗接种状态进行了亚组分析，结果显示，接种或未接种疫苗人群中的治疗结果无统计学差异。
　　引申研读
　　至于研究疗效是非劣效，安全性相对又好的数据，为何没有得到快速批准，估计还需要等待其他试验数据的成熟，即君实生物开展的另一项三期临床试验的相关数据。但毫无疑问的是，在3CL蛋白酶抑制剂赛道上狂奔的先声药业的SIM0417，要率先获批了。广泛的传播，叠加部分病例导致的恐慌，会让民众更加期待最新治疗药物的可及性，情有可原。也会一直追踪最新进展，但如若有造假或虚报成分，也会及时预警。
　　参考文献
　　1。JPharmacolExpTher375：127138，October2020。
　　2。NatStructMolBiol。2021Sep；28（9）：740746。
　　3。L。Zhangetal。，Science10。1126science。abb3405（2020）。
　　4。CaoZ，etal。VV116versusNirmatrelvirRitonavirforOralTreatmentofCovid19。NEnglJMed。2022Dec28。doi：10。1056NEJMoa2208822。Epubaheadofprint。PMID：36577095。