胃癌新药在研，可使患者生存期翻倍延长

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　　说及靶向药，大家应该都不陌生，针对VEGFR2靶点阿帕替尼、雷莫芦单抗，针对HER2靶点曲妥珠单抗、DS8201等，在对应的胃癌患者身上都能显现出良好的治疗效果，并已在国内或国外获批用于胃癌的治疗。
　　然而最近又有一个新靶点备受临床研究关注，不知大家有没有听说过靶点Claudin18。2？
　　靶点Claudin18。2
　　近60的胃癌患者的希望之星
　　在胃癌中，HER2阳性突变型仅占1020，阳性率基本不超过25，因此，获益于此类药物的胃癌患者比例并不高。
　　而Claudin18。2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60〔1〕，这意味着将会有更多的胃癌患者在针对Claudin18。2靶点的靶向药中获益。
　　如此是不是已经勾起了大家想了解靶点Claudin18。2的强烈欲望了呢，别急，了解Claudin18。2之前，我们得先弄清楚Claudin是什么。
　　正常的上皮组织细胞间存在一种紧密连接复合体，使它们能够相互牵制，相互监督。而密封蛋白（Claudin，亦称克劳汀蛋白）就是细胞连接复合体中的紧密连接的重要组成成分，控制细胞间的相对流动〔2〕。
　　一旦Claudin蛋白异常表达，会导致紧密连接的功能失常，使原本连接在一起的细胞脱离掌控，仿佛脱缰的野马一般，四处狂奔，并开始疯狂的增殖，如此这细胞就成为了恶性肿瘤细胞〔3〕。
　　图片来源：摄图网
　　而Claudin18是Claudin家族中的一员，Claudin18。2又是Claudin18的一个亚型。Claudin18。2在正常组织中的表达仅限于胃粘膜的分化上皮细胞，在胃干区并无表达，具有高度选择性。与正常组织相比，Claudin18。2在肿瘤细胞中高度表达〔4〕。
　　因此，在胃癌领域，针对Claudin18。2的治疗性抗体在理论上具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。
　　Zolbetuximab
　　患者生存期近乎翻倍延长
　　目前针对claudin18。2开发的药物中进展最快的是Zolbetuximab（IMAB362），其是一种人鼠嵌合型的IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与claudin18。2特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），抑制癌细胞增殖并使癌细胞凋亡。
　　01hr早在2016年ASCO会议上，研究者就曾经公开了Zolbetuximab联合CAPOX方案（卡培他滨奥沙利铂）与仅用CAPOX方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者的疗效。
　　结果显示，无论是在中位无进展生存期（7。9个月vs4。8个月）还是总生存期（13。2个月vs8。4个月）方面，Zolbetuximab联合方案都取得了非常显著的优势〔5〕。
　　02hr此外，最近发表在《肿瘤学年鉴》（AnnalsofOncology）上的2期FAST试验的初步结果显示：Zolbetuximab联合EOX方案（表柔比星奥沙利铂卡培他滨）治疗Claudin18。2阳性的胃及胃食管交界处腺癌患者，无进展生存期取得了显著的延长。
　　Claudin18。2表达比例70的患者
　　他们接受ZolbetuximabEOX方案治疗后的中位无进展生存期为9。0个月（EOX方案治疗为5。7个月），中位总生存期为16。5个月（EOX方案治疗为8。9个月）。
　　可见，在此类人群中，与单纯接受EOX方案治疗相比，进行ZolbetuximabEOX方案治疗的患者其生存期有了近乎翻倍的延长，获益显著。
　　Claudin18。2表达比例40～69的患者
　　ZolbetuximabEOX治疗组的无进展生存期为4。3个月（EOX方案治疗为4。1个月），中位总生存期为8。3个月（EOX方案治疗为7。4个月）。
　　在此类患者中，ZolbetuximabEOX方案有一定的优势，但并不明显。
　　在所有患者群体中
　　ZolbetuximabEOX治疗组的无进展生存期为7。5个月（EOX方案治疗为5。3个月），中位总生存期为13。0个月（EOX方案治疗为8。3个月）〔6〕。
　　从以上试验数据可看出，Claudin18。2表达越多的患者更能从ZolbetuximabEOX的方案中获益。期待能在后续的临床试验中展现出更好的疗效，给胃癌患者带来新的治疗希望。
　　Claudin18。2在HER2阴性胃癌患者中是一个很有前途的靶点，具有高选择性，且在胃癌患者中有很高的阳性率，是胃癌靶向治疗的理想补充。期待更多针对Claudin18。2靶点的药物在胃癌治疗领域有更好的进展，降低胃癌靶向治疗的高门槛，让更多的胃癌患者能用上靶向药物，实现精准治疗大踏步。
　　责任编辑：胃癌康复君
　　封面图片来源：头条号
　　参考来源：
　　〔1〕基因药物汇。Her2之后，正在内卷的Claudin18。2！
　　〔2〕GUILLEMOTL，PASCHOUDS，PULIMENOP，etal。Thecytoplasmicplaqueoftightjunctions：ascaffoldingandsignallingcenter〔J〕。BiochimBiophysActa，2008，1778（3）：601613。DOI：10。1016j。bbamem。2007。09。032。
　　〔3〕WROBLEWSKILE，PIAZUELOMB，CHATURVEDIR，etal。Helicobacterpyloritargetscancerassociatedapicaljunctionalconstituentsingastroidsandgastricepithelialcells〔J〕。Gut，2015，64（5）：720730。DOI：10。1136gutjnl2014307650。
　　〔4〕TRECIO，KOSLOWSKIM，HELFTENBEING，etal。Claudin18genestructure，regulation，andexpressionisevolutionaryconservedinmammals〔J〕。Gene，2011，481（2）：8392。DOI：10。1016j。gene。2011。04。007。
　　〔5〕2016年ASCO
　　〔6〕https：www。onclive。comviewzolbetuximabpluseoximprovessurvivalinclaudin182gastricgejcancers